Validasi Pembersihan

Validasi pembersihan adalah proses untuk memastikan bahwa peralatan dan fasilitas yang digunakan untuk memproduksi produk farmasi dapat dibersihkan secara efektif dan tidak meninggalkan residu kontaminan yang berbahaya bagi kesehatan manusia1. Salah satu aspek penting dalam validasi pembersihan adalah menentukan nilai batas paparan harian yang diperbolehkan (Permitted Daily Exposure atau PDE) atau Health Based Exposure Limit (HBEL) untuk setiap produk12.

Nilai PDE atau HBEL adalah nilai maksimum kontaminasi yang dapat diterima jika dilihat dari sudut pandang risiko kesehatan1. Nilai ini dapat berdasarkan dosis klinis atau data keamanan non klinis, tergantung mana yang memberikan nilai yang paling rendah2. Nilai PDE atau HBEL dapat digunakan untuk menghitung nilai ambang batas residu pada validasi pembersihan1.

Untuk menentukan nilai PDE atau HBEL, EMA telah mengeluarkan dokumen tanya jawab yang menjelaskan langkah-langkah dan persyaratan yang harus dipenuhi12. Dokumen ini juga memberikan kriteria untuk mengklasifikasikan produk sebagai berbahaya tinggi (highly hazardous) atau tidak, dan memberikan contoh perhitungan nilai PDE atau HBEL2

Untuk menghitung nilai PDE atau HBEL, Anda dapat menggunakan rumus berikut1:

PDE = (NOAEL x Weight Adjustment) / (F1 x F2 x F3 x F4 x F5)

Di mana:

• NOAEL adalah No Observed Adverse Effect Level, yaitu dosis tertinggi dari suatu zat yang tidak menimbulkan efek samping yang merugikan pada hewan percobaan.
• Weight Adjustment adalah faktor penyesuaian berat badan, biasanya 60 kg untuk manusia dewasa.
• F1 adalah faktor penyesuaian untuk interspesies, yaitu perbedaan antara hewan percobaan dan manusia dalam hal sensitivitas terhadap zat tersebut.
• F2 adalah faktor penyesuaian untuk intraspesies, yaitu perbedaan antara individu manusia dalam hal sensitivitas terhadap zat tersebut.
• F3 adalah faktor penyesuaian untuk durasi paparan, yaitu perbedaan antara durasi paparan pada hewan percobaan dan manusia.
• F4 adalah faktor penyesuaian untuk rute paparan, yaitu perbedaan antara rute paparan pada hewan percobaan dan manusia (misalnya oral, inhalasi, dermal, dll).
• F5 adalah faktor penyesuaian untuk efek samping yang parah atau ireversibel, yaitu perbedaan antara tingkat keparahan atau kemungkinan pemulihan dari efek samping yang ditimbulkan oleh zat tersebut.

Nilai-nilai dari faktor-faktor penyesuaian tersebut dapat dilihat di dokumen EMA2 atau sumber lain yang relevan. Contoh perhitungan nilai PDE atau HBEL juga dapat ditemukan di dokumen tersebut2

NOAEL adalah singkatan dari No Observed Adverse Effect Level, yaitu dosis tertinggi dari suatu zat yang tidak menimbulkan efek samping yang merugikan pada hewan percobaan. NOAEL merupakan salah satu komponen dalam rumus perhitungan nilai PDE atau HBEL.

Untuk menentukan NOAEL, biasanya dilakukan studi toksisitas dengan menggunakan berbagai dosis dan rute paparan dari zat yang diuji. Dosis terendah yang menimbulkan efek samping yang merugikan disebut sebagai Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL), sedangkan dosis terendah yang tidak menimbulkan efek samping yang merugikan disebut sebagai NOAEL.

NOAEL dapat bervariasi tergantung pada jenis hewan percobaan, durasi paparan, rute paparan, dan jenis efek samping yang diamati. Oleh karena itu, penting untuk memilih studi toksisitas yang paling relevan dan andal untuk menentukan NOAEL dari suatu zat.

Bagaimana cara memilih studi toksisitas yang paling relevan dan andal?

Untuk memilih studi toksisitas yang paling relevan dan andal, Anda perlu mempertimbangkan beberapa hal, antara lain:

• Jenis hewan percobaan yang digunakan. Hewan percobaan harus memiliki kesamaan fisiologis dan genetik dengan manusia, serta sensitif terhadap zat yang diuji. Biasanya, spesies pengerat seperti tikus atau mencit digunakan sebagai hewan percobaan utama.
• Durasi paparan yang digunakan. Durasi paparan harus sesuai dengan lama paparan yang mungkin dialami oleh manusia. Misalnya, untuk menentukan NOAEL untuk validasi pembersihan, durasi paparan harus setidaknya setengah umur hewan percobaan (1 tahun untuk tikus atau kelinci; 7 tahun untuk kucing, anjing, atau monyet).
• Rute paparan yang digunakan. Rute paparan harus sesuai dengan rute paparan yang mungkin dialami oleh manusia. Misalnya, untuk menentukan NOAEL untuk validasi pembersihan, rute paparan harus oral, karena produk farmasi biasanya dikonsumsi melalui mulut.
• Jenis efek samping yang diamati. Efek samping yang diamati harus relevan dengan kesehatan manusia dan organ sasaran dari zat yang diuji. Efek samping dapat berupa perubahan morfologi, fungsi, pertumbuhan, perkembangan, atau umur hewan percobaan.
• Kualitas dan validitas data yang diperoleh. Data yang diperoleh harus berasal dari sumber yang kredibel dan dapat dipercaya, serta memenuhi standar ilmiah dan etis. Data juga harus dianalisis secara statistik untuk menentukan signifikansi dan variasi hasil.

Untuk menghitung nilai ambang batas residu dari nilai PDE atau HBEL, Anda dapat menggunakan rumus berikut1:

Nilai ambang batas residu = (PDE atau HBEL x Faktor penyesuaian) / (Luas permukaan peralatan x Faktor pemulihan)

Di mana:

• PDE atau HBEL adalah nilai maksimum kontaminasi yang dapat diterima jika dilihat dari sudut pandang risiko kesehatan, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya.
• Faktor penyesuaian adalah faktor yang digunakan untuk memperhitungkan berbagai kondisi yang dapat mempengaruhi tingkat paparan, seperti frekuensi paparan, durasi paparan, jumlah produk yang dikonsumsi, berat badan manusia, dll. Nilai faktor penyesuaian dapat bervariasi tergantung pada jenis produk dan sumber informasi yang digunakan.
• Luas permukaan peralatan adalah luas permukaan total dari semua peralatan dan fasilitas yang digunakan untuk memproduksi produk farmasi. Luas permukaan peralatan dapat dihitung dengan menggunakan data geometris atau metode lain yang sesuai.
• Faktor pemulihan adalah faktor yang digunakan untuk memperhitungkan efisiensi metode analisis yang digunakan untuk mendeteksi residu kontaminan pada peralatan dan fasilitas. Nilai faktor pemulihan dapat bervariasi tergantung pada jenis kontaminan dan metode analisis yang digunakan.

.

Read More